從一首中文詩，一首英文詩談到Youyou Tu (屠呦呦）的抗瘧疾藥及諾貝爾醫學獎

昨天陪 Katy 去一個朋友家參加台灣同鄉會合唱團的練唱看到了這幅唐朝王之渙的《登鸛雀樓》詩：

白曰依山盡, 黃河入海流.

欲窮千里目, 更上一層樓.

這使我想起 Youyou Tu 2015年的 Nobel Lecture是以這首詩結束的. Katy 送來這首詩的比喻「想要取得更大的成功，就必須要付出更多的努力。要想在某一個問題上有所突破，可以在一個更高的角度審視它」。這確是Youyou Tu的故事。

年底時Katy叫我看一位科學家過世的消息，結尾引用William Blake 的 “Auguries of Innocence”（the first 4 lines)

To see a World in Grain of Sand

And a Heaven in a Wild Flower

Hold infinity in the palm of your hand

And Eternity in an hour.

我在跟一群Pittsburgh朋友的group line説一般而言英文詩比中文詩差一大節，遜色很多，但也有很多例外,這是其中之一。一個朋友馬上寄來那詩的中文翻譯，不輸英文原文。

一沙一世界

一花一菩提

無垠掌心握

永恆在瞬間

很多人都認為我不相信中藥，我要順便利用Youyou Tu的抗瘧疾藥做個解釋。我們不應有中藥或西藥之分，因為吃了藥我們的身體細胞跟本不知道是中藥或西藥都是平等待遇.

Youyou Tu的Nobel Lecture (用中文演講）是談抗瘧疾藥（artemisinin及 dihydroartemisinin) 是如何從青蒿素（Qinghao) 提鍊出來的。百合之百跟現代的西藥發展過程完全一樣，很多中國的高級科學院都有參與，我只提幾個例子:

Institute of Biophysics of China Academy of Science 及 Shanghai Institute of Organic Chemistry of China Academy of Sciences. Youyou Tu本身是屬於 Institute of China Medica of the Academy of Traditional Chinese Medicine.

讀了她的Nobel Lecture,你就不會說她提鍊出來的artemisinin只是傳統中藥。惟一不同是她從中國幾千年的古典醫藥書找到青蒿素，再用現代科技發展。其 clinical trials 1972-1973及1973 -1978，到1986才獲批准使用，其過程跟西藥完全一樣。

沒有 cyclosporine, Dr Thomas Starzl (father of liver transplant) 不可能那麼成功。而cyclosporine 是從 fungi in soil samples 提鍊出來的。陳肇隆醫師是亞洲的換肝之父，他跟 cyclosporine 的discover/developer, Professor Jean Borel也有一段縁。After being trained by Dr Thomas Starzl in Pittsburgh, Dr Chen returned to Taiwan in 1983年. 當時FDA還沒批准 cyclosporine, 所以陳肇隆醫師拿了Dr Starzl的recommendation letter (I have a copy of that letter) 飛到 Basel, Switzerland, where Sandoz Pharmaceutical Co. was based), so he could be granted to use cyclosporine.當時陳肇隆醫師有跟 Professor Borel 合照.

2016年10月11日 陳肇隆醫師是 the 15th Borel-Stahelin Lecture 的speaker, 33年後他們兩人又有機會合照。it must be a very gratifying feeling for Professor Borel that, 33 years earlier, his kind, wise and professional grant made a father of liver transplant in Taiwan/Asia and enormous benefit to humanity.

據我所知 Youyou Tu 從青蒿素發展 artemisinin 的原因是越戰期間雙方因 malaria 而使士兵不能作戰的人數比作戰受傷的多了好幾倍，Youyou Tu 說美國的Walter Reed Army Institute of Research 試了 214,000 compounds against malaria with no break through.

北越找中國幫忙，毛擇東下令，Youyou Tu 沒有特別提到毛檡東，只說 “Chinese Army antimalarial drug research 523 project” in 1967, Army 於1969 找 Institute of China Medical of the Academy of Traditional Medicine 幫忙，由 Youyou Tu 負責。不過她在演講結束前有放毛澤東親筆寫的 slide,

『中國医薬学是一个偉大的宝庫，应当努力發掘，加以提高。』

Youyou Tu提到了很多中國古典的醫療書籍，包括黃帝內經及本草綱目。她讀到了肘后备急方（是葛洪於 East Jin Dynasty, 317-420, 寫的）”青蒿一握，以水二升渍，絞取汁，盡服之“ (A handful of Qinghao immersed in two liters of water, wring out the juice and drink it all.)也就是說葛洪只把青蒿泡在水，只喝其汁，沒有煮. 就能治療瘧疾的症狀.

這之前她用開水提錬青蒿素都不能成功,讀了葛洪所寫，靈機一動可能是 heat 破壞了青蒿/artemisinin 的 activity, 結果真的是如此。

她説最早提到青蒿是從一個 silk manuscripts (從一個 the third Han Tomb 挖出來的）。神農本草經（Sheng Ning’s Herbal Classic), 补遗雷公炮制便覽（Bu Yi Lei Gong Pao Zhi) 及本草綱目（Compendium of Materia Medica) 都有提到 medical use of 青蒿.

What is an MTHFR Mutation? And What to Do About It?

MTHFR mutation is a very complicated issue, the mainstream 醫學界對 MTHFR 的看法這二十年來有不斷的改變（evolved), 目前的態度是「不要理它」。

由上面的 diagram 可以看出 有 folate (folic acid) 的幫忙，homocysteine 才能變成 methionine. 沒有 methylene tetrayhydrofolate reductase (MTHFR) 這個酵素，folate 就不能正常運作去幫助 methionine - homocysteine cycle.

One gene, one protein/enzyme （即每一個酵素都由一個 gene製造）如果製造 MTHFR 這個酵素的gene 有 mutation, 那麼就沒有正常的 MTHFR 酵素幫忙 folate to do its job, 結果是 homocysteine 含量太高。

一般認為 太多 homocysteine 對身體是不好的, 因為它使血液在不該凝結血塊（clots) 的時候凝結血塊。這是中風或 heart attack 的原因之一。

1997 年 Dr Eugene Braunwald (美國最出名的心臟科醫師，他的 textbook 是心臟學的 bible) 在 New England Journal of Medicine 寫一篇文章叫「Cardiovascular medicine at the turn of millennium: triumphs, concerns, and opportunities」in which he wrote,

. . . . This approach should not only allow identification of those in whom initial or recurrent coronary heart disease is likely to develop, who are now targets of primary and secondary prevention, but also permit going much further back into the process by helping to identify and target those in whom coronary risk factors are likely to develop. For example, some people may be at risk for coronary heart disease because of a mutation in the MTHFR gene and might benefit from early supplementation with folate and vitamin B12. Such supplementation might not be necessary in all persons.

20 年前美國醫學界主流（mainstream) 確是相信 MTHFR gene mutation (that leads to homocysteine 過高）會增加得 冠狀動脈阻塞的機會。

後來的臨床試驗 （clinical trials) 發現給那些 homocysteine 過高的人吃 folate (及 vitamin B12 and B6) 也沒有減少 heart attack, 中風或動脈/靜脈血凝塊的發生率。

所以目前 mainstream medicine doesn’t recommend check blood homocysteine level or MTHFR mutation.

在美國約有10%的人是 homozygous for MTHFR mutation (即 MTHFR gene 的兩個 alleles 都有 mutation, 也就是說父母都至少有一個 mutated MTHFR allele), 30% 的人是 heterozygous, 即一個 allele 是正常的，另一個是 mutated, 這些人的 homocysteine 會稍為提高。有一個朋友告訴我説亞洲人 MTHFR 的機率較高, 我身邊沒資料, 我也不知道詳情.

Using Cytosponge cell-collection technique in detecting Barrett's esophagus

（A friend 問我一個關於 cytosponge 的問題，食道逆流及 Barrett’s esophagus 是很常見的毛病，大家可能有興趣聽聽。）

The following is the link to the YouTube talking about “Cytosponge” cell-collection technique. (Cytosponge was developed at Cambridge U in UK, so the doctor is from Cambridge U. FDA approved it in 2014 or 2015)

https://www.youtube.com/watch?v=iGqBu4C2ASg

食道逆流會引起食道發炎（esophagitis) 厲害的話叫 erosive esophagitis, 進而引起 Barrett’s esophagus.

What is the big deal for Barrett’s esophagus? 因為它會引起食道癌。食道的表面細胞跟腸胃的細胞構造不同。腸胃的表面細胞的設計是可以抗胃酸，而食道的表面細胞則不能抗胃酸。

開始有食道胃酸逆流，時間久了，食道的表面細胞 “get smart”, 它看到腸胃的表面細胞可以抗胃酸，它也"搖身一變"，變成跟腸胃的表面細胞一樣 (change from squamous cell to columnar cell). （其 genetic alteration 非常複合雜，我這麼説比較容易了解，而且雖不中，亦不遠已）

新形成的食道表面細胞（現在跟腸胃的一様）因為不是上帝設計的原裝的 ，所以細胞分裂時比較容易發生問題， 而且 genetic repair 的功能比較不好，所以有時候會引起癌症 （recall all cancers are genetic as some experts would say, when I say "genetic", do not confuse with "herediatry").

Barrett’s esophagus 變成癌症的機會有多少? 0.1% 至 5-6%，看情形而定.  (0.1% 是 1000 個有 Barrett’s esophagusv的人每年只有一個得食道癌。5% 是 100 個有 5 個得食道癌).  做胃鏡時對有 Barrett esophagus 的地方做切片檢查（biopsy) 若有 dysplasia  那得癌症的機會大大増加.

Barrett's esophagus

Barrett's esophagus can be see upon doing an endoscopy (esophago-gastro-duodenal endoscopy or EGD or 胃鏡) without doing a biopsy (切片檢查), but one has to do biopsy to know whether there is "dysplasia" or not (a very important information).

也是這個原因：有 Barrett’s esophagus 的人每兩,三年 或四,五年要做一次胃鏡（其實是 Esophago-gastro-duodenoscope or EGD, 檢查食道，胃及十二指腸）看看有沒有食道癌.

胄鏡是 invasive procedure, 也不是完全沒有危險性. 這是發明 cytosponge procedure 的原因. 吞下一粒膠囊（此膠囊接有一條線留在外頭 沒有吞下）膠囊在胃溶解, 其內的一個 mesh sponge 就  burst open, 然後拉出來，經過食道時會把食道的表面細胞帶出來。檢查這些細胞若發現有一種東西（trefoilbfactor 3 或 TFF3) 就表示有 Barrett’s esophagus. (其 sensitivity is about 73%, specificity 約 93%）也就是說 TFF3 是 Barrett’s esophagus 的 bio marker.

所以做 cytosponge, 不用做 invasive 的胃鏡就能知道有沒有  Barrett’s esophagus, 真是太好了。但是好處也是到此為止。

知道了有 Barrett’s esophagus, 以後就是要跟蹤是否有食道癌，胃鏡是很好的 tool, 但是 cytosponge 只告訴你是否有 Barrett’s esophagus, 但是不能告訴你是否變成食道癌了。The Youtube has a title saying "early detection of esophageal cancer", 其實就我所知 Cytosponge 只証明能診斷 Barrett’s esophagus, 目前還有 study 証明它能診斷食道癌，臨床上也沒有人這麼做。如果吞一粒膠囊就能知道有沒有食道癌 那真是太好了，The progress of medicine is inexorable (non-stoppable), hopefully that day will come.

而且要知道是否有 dysplasia (此時變成癌大大增加）一定要做 胄鏡及切片。

我的看法是： cytosponge 確有其可用之處，但不能取代胃鏡. 因為 cytosponge 確能知道是否有 Barrett’s esophagus （正確性是73%，不是100%）以前是一定要做胃鏡檢查才能知道.

但是做 cytosponge 而知道有 Barrett’s esophagus，so what？what will be the next step？有了 Barrett’s esophagus 要跟蹤有沒有變成食道癌，但是每年繼續做 cytosponge 也沒有用(目前 cytosponge 的技術只能看出是否有 Barrett’s esophagus, 而不能看出是否有食道癌，or at least the technique is not reliable,希望技術能繼續改進）

有些專家也不認為所有 有 Barrett’s esophagus 的人都要常常做胃鏡，因為發現的比例很少，我的看法是若有 dysplasia 的話 （要做胃䭗切片檢查才能知道）那是一定要每隔幾年做一次胃鏡.

是不是每個有食道胃酸逆流的人都要做胃鏡（或 cytosponge) 看看有沒有 Barrett’s esophagus, 也是一個爭論的問題，一來變成癌症的機率很小. New England Journal of Medicine 一篇文章說 “Barrett’s esophagus is a strong risk factor for esophageal adenocarcinoma (cancer), but the absolute annual risk, 0.12%， is much lower than the assumed risk of 0.5%, which is the basis for ongoing surveillance guideline.”

也就是說目前對有 Barrett’s esophagus 的人都定期(2 至 5 年) 做胃鏡, 是因為以前認為變癌症的機率是 0.5%, 現在認為 0.12%。該文章也認為有 dysplasia 的話還是要追蹤，因為厲害的(high grade) 的 dysplasia 變癌症會增加到 5%或以上. 問題是不做胃鏡及切片檢查，就不知道有 dysplasia. 

有一個非常好的 study 發現被診斷有 esophageal adenocarcinoma ( Barrett‘s esophagus 引起的癌都是這一種），這以前被診斷有Barrett’s esophagus 的不到10%, 這表示我們在做胃鏡定期追蹤，其實效果非常不好。It looks like we doctors are not knowing what we are doing.  We can only do our best, constantly looking for new data, for without data, a doctor is only one with an opinion.

如果某人有輕微的 Barrett’s esophagus (沒有dysplasia), 一生得食道癌的機會可説是接近零，但是他一生將永遠有這個陰影. 如果這個陰影是醫生造成的, then we are not doing a service to the patients.  我若繼續談下去, 我將要談哲學，而不是醫學了. 最好就此打住.